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张运院士团队的颠覆性新发现:支架植入术促进非靶病变的动脉粥样硬化
2021-10-28 08:37 隋文海    (点击: )

10月22日,来自教育部和国家卫健委心血管重构与功能研究重点实验室的张运院士团队在美国心脏协会(AHA)主办的权威期刊《循环—心血管介入》(Circulation-Cardiovascular Interventions)杂志在线发表了题为“Association between stent implantation and progression of non-target lesions in a rabbit model of atherosclerosis”的研究论文。

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是医学史上的重大进步,自1977年Gruentzig A报告首例PCI以来,已迅速发展成为大多数急性冠脉综合征(ACS)患者的一线治疗方法。然而,PCI术后再发心血管事件(MACE)仍是一个突出问题。随访研究发现,PCI术后超过半数的再发MACE是由非靶病变(nontarget lesions,NTLs)进展为新的罪犯病变所致。此外,长期以来应用PCI治疗稳定型缺血性心脏病(SIHD)的利弊关系存在很大争议,多项随机临床试验证明,PCI治疗虽可缓解SIHD患者的心绞痛症状,提高患者的运动耐量,但却不能降低这些患者的死亡率和心血管事件的发生率。产生这一矛盾现象的机制不明,但SIHD患者PCI后NTLs的快速进展是否抵消了PCI的获益,开始引起学术界的关注。

PCI术后NTLs快速进展的机制尚不明确。以往研究发现,NTLs快速进展的病例常有较多的动脉粥样硬化(AS)危险因素或多支血管病变,因此学者们将NTLs的进展归咎于患者本身的危险因素或基础病变。另一方面,研究发现,SIHD患者PCI术后血清CRP水平显著和持续升高,且CRP的升高与术后心血管事件的发生率显著相关。PCI术后激活的炎症反应与NTLs的进展是否相关不明。回答上述科学问题,对于优化PCI治疗、减少术后心血管事件发生和改善SIHD患者的长期预后具有非常重要的临床意义。

该研究在新西兰兔中建立了腹主动脉AS模型,将实验动物随机分为支架组、假手术组及对照组,采用血管内超声(IVUS)和组织病理学的方法评估支架植入前后NTLs的严重程度。IVUS结果显示,术后3个月时,支架组NTLs斑块体积自105.52mm3增加到182.96 mm3(增加比例73.39%),斑块负荷自19.04%增加到35.14%(增加比例84.56%)。假手术组NTLs斑块体积自96.03 mm3增加到140.44 mm3(增加比例46.25%);斑块负荷自18.53%增加到26.47%(增加比例42.85%)。与假手术组相比,支架组NTLs斑块增加更为显著,两者之间有非常显著的差异。

研究者对三组兔腹主动脉组织行连续切片和病理学染色,从横切面评估了NTLs斑块负荷及斑块面积。结果显示,支架组NTLs斑块负荷和斑块面积均显著高于假手术组和对照组。与假手术组相比,支架组斑块负荷和斑块面积分别相对增加27.31%和55.95%,假手术组与对照组NTLs的斑块负荷及斑块面积无显著差异。这一病理学结果与血管内超声的结果相吻合,进一步证实了支架植入后NTLs出现进展加速的现象。

研究者发现,支架植入不仅增加了NTLs的斑块负荷,而且增加了斑块不稳定性,支架组NTLs的脂质沉积增多、巨噬细胞浸润增加、血管平滑肌含量减少、胶原含量减少,NTLs的斑块局部炎症因子TNF-α、IL-6、MCP-1、VCAM-1的表达增加。此外,支架组术后血清TNF-α、IL-6、MCP-1、VCAM-1水平持续升高,这与既往临床患者PCI术后的病理研究和临床观察相一致。值得注意的是,新西兰兔支架植入术12周后血管组织和全身炎症仍处于高水平。

研究者采用蛋白组学技术从实验动物血清中筛选出46个支架植入术后差异表达的蛋白,在显著上调的前7位蛋白中,有6个属于急性时相反应蛋白(APPs),包括血清淀粉样蛋白1 (SAA1)、SAA4、SAA、C-反应蛋白(CRP)、脂多糖结合蛋白(LBP)和α1-酸性糖蛋白(AAG)。这一结果提示,支架植入术后,机体急性时相反应被激活并呈现持续激活状态。

为了进一步验证支架植入对机体炎症反应的影响,研究者动态观察了PCI或冠状动脉造影(CAG)术后患者血清中炎症相关因子的水平,在PCI或CAG术前、术后1天及术后1个月采集了患者血清并进行了检测。结果显示,PCI术后1天患者血清中SAA1、CRP、TNF-α和IL-6水平急剧上升,术后1个月CRP、TNF-α和IL-6仍维持在较高水平。这些结果表明,PCI术后患者表现出持续活化的APR,与动物实验的结果一致。相比之下,在CAG组中,仅在造影术后1天CRP、SAA和IL-6水平短暂升高,这可能反映了机体对侵入性操作的短暂炎症反应。

综上所述,该研究结果表明,在新西兰兔AS模型中,支架植入引起了持续的血管和全身炎症反应,加速了NTLs的进展,血管损伤引起的APR激活在支架术后血管及全身炎症反应的维持中发挥了重要作用,其可能的机制为:靶病变部位支架的植入导致了斑块的机械性破裂,斑块中激活的炎症小体释放炎性因子,后者刺激肝脏产生APPs,炎性因子和APPs共同激活NTLs内皮细胞的信号通路,导致持续性的血管炎症并加速AS病变。这一发现揭示了PCI与术后NTLs进展的关系及其机制,为PCI术后的抗炎治疗和预后改善提供了新的思路和靶点。

新萄京集团3522cc齐鲁医院心内科张运院士、倪梅教授和张澄教授为该论文的共同通讯作者,新萄京集团3522cc齐鲁医院心内科马静博士和刘晓玲副教授为该论文的共同第一作者,新萄京集团3522cc齐鲁医院为该论文的第一和通讯作者单位。

链接:https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.121.010764

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